赖天文教授团队揭示hdac10-和记娱乐手机版下载
近日，广东医科大学第二临床医学院、附属东莞第一医院赖天文教授团队在 cell 子刊cell reports（中科院i区top期刊）发表题为《hdac10 promotes th17 differentiation and il-17a-driven neutrophilic airway inflammation in severe asthma》的研究论文。该研究首次揭示组蛋白去乙酰化酶hdac10通过直接去乙酰化stat3蛋白的k631位点，增强th17细胞分化及il-17a分泌，从而驱动中性粒细胞性气道炎症的关键分子机制，并从天然产物中筛选出hdac10抑制剂丹酚酸b（salvianolic acid b, sab），为重症哮喘的精准治疗提供了全新靶点和候选药物。
破解重症哮喘激素抵抗的治疗困局
哮喘影响全球超3.5亿人，其中5%-10%的重症患者对标准激素治疗反应不佳。中性粒细胞性哮喘作为重症的主要亚型，以气道中性粒细胞浸润为核心特征，发病机制不明且缺乏有效治疗手段。th17细胞及其效应细胞因子il-17a已被证实是驱动中性粒细胞募集的关键因素，然而调控th17细胞致病性分化的上游机制长期悬而未决。赖天文教授团队的这项研究正是从这里撕开了重要突破口。
锁定hdac10：从临床现象到关键驱动因子
研究团队首先发现，hdac10在哮喘患者和哮喘小鼠模型的cd4 t细胞中表达显著上调，且在th17细胞中表达最高。为明确其功能，团队构建了cd4 t细胞特异性敲除hdac10的小鼠（hdac10fl/fl-cd4cre）。结果发现，hdac10缺失可显著减轻哮喘小鼠的气道高反应性、中性粒细胞浸润、炎症病理改变及黏液分泌等关键病理特征。
hdac10-stat3轴：th17分化与il-17a转录的分子开关
进一步机制探索发现，hdac10直接结合信号转导与转录激活因子3（stat3），并对其第631位赖氨酸（k631）进行去乙酰化修饰。这一修饰是stat3结合il-17a启动子并启动其转录的关键前提。hdac10缺失或抑制会导致stat3 k631乙酰化水平升高，从而削弱stat3的转录活性，抑制th17细胞分化和il-17a的产生。
丹酚酸b：精准靶向hdac10的潜在药物
找到了关键调控分子后，团队利用分子对接策略从天然产物中筛选出hdac10特异性抑制剂——丹酚酸b（sab）。功能实验表明，sab处理可显著降低哮喘小鼠的stat3表达、il-17a产生及中性粒细胞浸润，效果优于传统非特异性抑制剂。在细胞层面，sab同样能抑制hdm刺激的jurkat细胞中stat3和il-17a的表达。
未来展望：从实验室到临床的距离
重症哮喘，特别是中性粒细胞亚型的治疗困境长期困扰着临床医生。这项研究发现hdac10通过调控stat3的乙酰化状态，在t细胞中驱动了th17分化和il-17a介导的中性粒细胞募集过程。更为重要的是，hdac10抑制剂丹酚酸b在动物模型中展现出显著疗效。未来需要开展多中心、大样本的临床研究，进一步评估靶向hdac10在重症哮喘治疗中的转化价值。
该研究系统阐明了“hdac10→stat3-k631去乙酰化→th17分化→il-17a→中性粒细胞募集”的完整信号轴，揭示了hdac10作为重症哮喘治疗靶点的巨大潜力，为开发靶向hdac10的新型药物奠定了坚实的理论基础。值得一提的是，赖天文教授团队此前已发现hdac10在巨噬细胞m2极化及过敏性气道炎症中的关键作用，本项研究进一步将hdac10的功能版图拓展至t细胞免疫调控，彰显了hdac10作为哮喘多环节干预靶点的独特价值。