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近日，广东医科大学徐广贤教授/蒋丹博士团队在细胞外囊泡领域国际顶级学术期刊《journal of extracellular vesicles》（中国科学院1区top期刊，if=21.7分）上发表题为《heparanase-loaded car t extracellular vesicles remodel the colorectal tumour microenvironment and boost t cell antitumor immunity》的重磅原创性研究成果。

结直肠癌等实体瘤存在致密的细胞外基质（ecm）结构、高度抑制性的肿瘤微环境，同时伴随免疫浸润不足、t细胞耗竭频发等问题，极大制约了car-t细胞的抗肿瘤疗效。肿瘤ecm形成的物理屏障，不仅有效阻隔car-t细胞向肿瘤组织深部浸润，阻碍其与肿瘤靶细胞的精准接触与杀伤，还可通过多重分子机制重塑免疫抑制微环境，成为car-t治疗实体瘤的核心瓶颈问题。

乙酰肝素酶（heparanase，hpse）是降解细胞外基质核心组分硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（hspg2）的关键功能酶，能够高效裂解肿瘤基质屏障、促进免疫细胞浸润，是突破实体瘤治疗壁垒的理想靶点。但传统car-t技术存在明显局限性：一方面，car-t细胞体外扩增过程中难以稳定维持hpse的高效表达；另一方面，游离型hpse易在体内发生全身性渗漏，无差别攻击正常组织细胞，引发严重脱靶毒性与全身副作用，极大制约了该靶点的临床转化应用。

徐广贤教授/蒋丹博士团队独辟蹊径，构建了病毒结构域介导的细胞囊泡靶向锚定技术体系，巧妙地引入了甲型肝炎病毒的截短px结构域（px-δ1-30），利用该结构域与alix蛋白的互作，成功将hpse精准定向锚定在car t细胞分泌的细胞外囊泡（evs）表面，成功获得新型hpse-px-δ1-30 car t细胞及具有生物活性的“无细胞”外囊泡（hpse car t evs）。依托car分子的肿瘤精准靶向特性，细胞及外囊泡携带的hpse可特异性富集于肿瘤病灶局部，精准降解肿瘤基质屏障，彻底解决了游离hpse酶全身毒性的安全隐患，显著提升car-t细胞在致密、抑制性肿瘤微环境中的存活能力与抗肿瘤效能。研究发现，新型hpse-px-δ1-30 car t细胞的浸润能力（是普通的car-t细胞4倍）显著增强，对3d肿瘤球体杀伤能力和长效记忆表型也显著增强，并显著降低了pd-1、cd57等耗竭与衰老标志物。荷瘤小鼠模型实验进一步证实，hpse功能化car-t细胞外囊泡可精准靶向归巢至肿瘤组织，一方面通过递送trail、fasl等凋亡配体直接诱导肿瘤细胞凋亡，另一方面有效激活瘤内免疫应答，促进t细胞增殖浸润，实现“基质重塑 靶向杀瘤 免疫激活”的三重协同抗肿瘤效应，且体内安全性良好，无明显脱靶损伤。该研究首次将病毒结构域介导的囊泡表面展示技术应用于car t微环境重塑，创新性建立了“car-t活细胞 无细胞靶向外囊泡”双重协同免疫治疗新体系，为突破car t治疗实体瘤面临的ecm屏障提供了新的理论依据和新策略。

论文第一作者为广东医科大学临床检验诊断学2023级博士研究生朱松山。论文通讯作者为徐广贤教授和蒋丹博士。该课题依托广东省医学免疫与分子诊断重点实验室、广东医科大学附属东莞第一医院、广东医科大学医学技术学院和东莞市分子免疫与细胞治疗重点实验室科研平台完成。

本研究得到了广东省基础与应用基础研究基金（2023a1515140148）、广东医科大学东莞第一附属医院高层次人才科研资助计划（gcc2023004）、广东医科大学学科建设项目（2051k20220006）、广东医科大学临床与基础科技创新专项（gdmulcjc2024098）、广东医科大学博士/高层次启动基金（4sg25018g）等项目的支持。

论文链接：https://isevjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jev2.70310